近日，我院孔望清教授课题组在镍催化的还原环化反应构建环季碳分子取得新进展，最新研究成果发表在国际顶级期刊《Angew. Chem. Int. Ed.》上，论文题为“Ni-Catalyzed Divergent Synthesis of 2-Benzazepine Derivatives via Tunable Cyclization and 1,4-Acyl Transfer Triggered by Amide N-C Bond Cleavage”，我院博士后平媛媛、硕士研究生黎潇、博士研究生潘琪为论文共同第一作者，孔望清教授为论文通讯作者。

        过渡金属催化芳基卤化物与醛、酮、酯的分子内加成已被广泛研究用于构建苯并稠合杂环化合物，而对于反应活性更低的酰胺与芳基卤化物的加成报道较少。酰胺键氮原子与羰基之间强烈的p-π共轭作用呈平面结构，因此酰胺键具有双键性质，较难断裂（图1a）。近些年来，通过化学方法选择性的切断酰胺氮-碳键取得了重要的进展。主要是通过酰胺的亲电预活化以形成高度亲电的亚氨中间体，从而能够与有机金属试剂化学选择性地合成酮，或者直接使用扭曲的酰胺与有机金属试剂亲核加成。这些方法使用预制备的高活性有机金属试剂，造成反应条件苛刻，官能团兼容性差等缺点，因此探索在温和条件下高效切断氮-碳键的方法，对合成化学的发展具有重要的意义。另一方面，在小环合成中，钯催化的分子内Heck环化仅以exo环化的形式进行，因为endo环化在空间上不利，且endo环化中间体由于空间位阻较大，难以进行进一步的交叉偶联反应，易于发生β-H消除等副反应。目前配体控制的选择性7-endo/交叉偶联反应尚未见报道（图1b）。

图1酰胺N-C键活化与金属催化的发散性环化

        孔望清课题组致力于开发廉价金属催化的还原环化反应来高效构建含季碳中心的杂环化合物。课题组设计和合成了苯磺酰基取代的丙烯酰胺底物，通过电性和位阻双重作用活化酰胺羰基，使酰胺键平面发生扭曲以减少共振能量，从而使酰胺氮-碳键被削弱、羰基的亲电性增强。在双齿氮配体的作用下，芳基卤化物选择性的对酰胺羰基进行加成环化；随后发生酰胺氮-碳键断裂（1，4-酰基迁移）；进一步发生迈克加成环化、脱氟偶联，可以高选择性的得到含季碳中心的2-苯并氮杂环庚-5-酮骨架。进一步，他们还发现在三齿氮配体的作用下，反应的环化模式发生了突变，可以以优异的区域选择性得到7-endo-环化的2-苯并氮杂环庚-3-酮产物（图2）。

图2.底物普适性考察

        该课题组在还原条件下，实现了酰胺碳-氮键活化的1，4-酰基迁移/交叉偶联反应；还通过配体调控实现了7-endo环化/偶联模式，可以区域发散性的合成各种含有偕二氟烯丙基片段的2-苯并氮杂卓衍生物。通过配体调控的发散合成可以将同一起始原料转化为不同的分子骨架，不仅能够快速构建结构丰富的小分子化合物库以供生物活性筛选，同时还能揭示催化转化的新模式。

        该研究得到了武汉大学以及中央高校基本科研业务费专项资金等的资助。

        文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.202201574.