近日，武汉大学高等研究院教授孔望清课题组在饱和杂环化合物直接立体选择性官能化研究领域再次取得突破性研究成果，该团队成功开发出基于烯烃的饱和杂环化合物C(sp³)-H键直接立体选择性烷基化新策略，相关研究成果以“Direct stereoselective C(sp³)–H alkylation of saturated heterocycles using olefins”为题，在国际权威学术期刊《自然·化学》(Nature Chemistry)在线发表。高等研究院博士后周志俊和2024级博士研究生柯阳为论文的共同第一作者，孔望清和平媛媛副研究员为论文通讯作者，武汉大学高等研究院为第一署名单位。

       近年来，通过C(sp³)-H键官能团化反应将饱和碳氢化合物转化为高附加值的手性化合物引起了广泛关注。然而，过渡金属催化的对映选择性C(sp³)-H键官能团化反应一直是不对称催化领域中的长期挑战。饱和氮、氧杂环作为理想的合成原料，其C(sp³)-H键的对映选择性烷基化方法在药物化学中展现出极高的应用潜力。但遗憾的是，现有方法存在都无法避免地使用到贵金属催化剂、高温或配位导向基团。

       氢原子转移（HAT）策略与过渡金属催化交叉偶联的结合，近年来已成为C(sp³)-H键对映选择性官能化的一种强大工具。在C(sp³)-C键的对映选择性构建中，已经成功地实现了HAT/过渡金属催化的C(sp³)-H氰基化、芳基化、烯基化、炔基化和酰基化等。然而，非导向的氧杂环以及不同环大小的饱和杂环的对映选择性烷基化目前尚未见报道，这限制了其在合成化学中的广泛应用。

       此前，孔望清课题组已通过HAT/镍协同催化的策略，成功实现无导向氧杂环和1-脱氧糖的C(sp³)-H键立体选择性官能团化反应（J. Am. Chem. Soc.2023,145, 5231–5241;Nat. Chem.2024,16, 2054–2065.），基于这一策略，作者设想将镍催化过氧化物介导的C(sp³)-H功能化与镍催化的烯烃氢烷基化相结合，使用丰富的烯烃作为原料，以实现饱和氮和氧杂环的对映选择性C(sp³)-H烷基化。

       为了解决上述挑战性难题，作者拟使用过氧化物作为反应的关键HAT试剂，同时兼有氧化剂的作用，使其巧妙地与Ni-H的氢烷基化过程相结合。该策略以廉价易得的烯烃作为原料，简单的饱和氮氧杂环为前手性亲核试剂，该反应在温和的条件下进行，底物范围广，官能团耐受性高。此外，使用烯基硼酸酯为底物能够实现对映选择性和非对映选择性的C(sp³)-H键烷基化，可以得到一系列具有相邻1, 2-C(sp³)手性中心的烷基硼酸酯化合物。值得提出的是，该方法还成功应用于天然产物和药物的后期修饰，以及一系列生物活性分子的对映选择性合成。

       该研究得到了国家自然科学基金、武汉光化学技术研究所培育项目、湖北省杰出青年基金、湖北省自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、中国博士后科学基金等的资助。测试得到了武汉大学科研公共服务条件平台的X射线单晶衍射分析支持。

       论文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-025-01747-6

       新闻链接：https://news.whu.edu.cn/info/1015/476487.htm